Sau khi tỉnh Cần Thơ được thành lập năm 1991, ông giữ các chức vụ Bí thư Tỉnh đoàn, sau đó làm Chánh văn phòng rồi Phó chủ tịch Ủy ban Nhân dân tỉnh Cần Thơ.
1990~1994: Trần Thanh Mẫn là đại biểu Hội đồng nhân dân tỉnh Cần Thơ
Năm 2004, thành phố Cần Thơ được thành lập, Trần Thanh Mẫn giữ chức Thường vụ Thành ủy Cần Thơ, Bí thư Quận ủy Bình Thủy.
2004~2011: ông là đại biểu Hội đồng nhân dân thành phố Cần Thơ
Đầu năm 2008, ông kiêm nhiệm chức Phó Bí thư Thành ủy Cần Thơ.
Ngày 3 tháng 3 năm 2008, Hội đồng nhân dân Thành phố Cần Thơ họp phiên bất thường miễn nhiệm chức vụ Chủ tịch Ủy ban Nhân dân của Võ Thanh Tòng và chức vụ Phó Chủ tịch Thường trực Ủy ban Nhân dân TP Cần Thơ của ông Phạm Phước Như, đồng thời bầu Trần Thanh Mẫn làm Chủ tịch Ủy ban nhân dân TP Cần Thơ.
Tháng 11 năm 2009, ông bảo vệ thành công luận án Tiến sĩ Kinh tế.[2]
Tháng 9 năm 2015, Bộ Chính trị Đảng Cộng sản Việt Nam quyết định cho Trần Thanh Mẫn thôi giữ chức Bí thư Thành ủy Cần Thơ, thôi tham gia Ban Chấp hành, Ban Thường vụ Thành ủy Cần Thơ nhiệm kỳ 2010-2015 để giới thiệu bầu giữ chức Phó Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam và tham gia Đảng đoàn Mặt trận Tổ quốc Việt Nam.
Lãnh đạo Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam
Ngày 14 tháng 4 năm 2016, Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam tổ chức Hội nghị lần thứ 5 Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam khóa VIII, hiệp thương cử ông giữ chức Phó Chủ tịch - Tổng Thư ký Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam Việt Nam khóa VIII, nhiệm kỳ 2014 - 2019.[3]
Chiều ngày 20 tháng 9 năm 2019, tại Đại hội đại biểu toàn quốc Mặt trận Tổ quốc Việt Nam lần thứ 9, Trần Thanh Mẫn được bầu vào Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam khóa 9 nhiệm kì 2019-2024 và được cử vào Ban thường vụ Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, tiếp tục giữ chức Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam khóa 9.[7]
